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Los resultados de un pequeño estudio de prueba indican que CRISPR es segura y puede mejorar la visión en personas con ceguera hereditaria.
En el ensayo clínico, 11 de los 14 individuos tratados tuvieron mejoras en al menos una prueba de visión clave, mientras que seis personas experimentaron mejoras en dos o más resultados de visión. El estudio fue dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard en Mass Eye and Ear. Los hallazgos del equipo se publicaron en la revista New England Journal of Medicine .
Los 14 participantes en el ensayo tenían una forma hereditaria del trastorno retiniano amaurosis congénita de Leber (LCA), una de las causas más comunes de pérdida de visión infantil. LCA está asociada con mutaciones en el gen de la proteína centrosomal 290 ( CEP290 ). El objetivo principal del estudio fue determinar si el enfoque era seguro y qué tan bien funciona antes de continuar. A la luz de los resultados alentadores, la ausencia de efectos secundarios dañinos y las mejoras notables experimentadas por los participantes, la estrategia debería implementarse en ensayos clínicos más grandes para la ceguera hereditaria, afirmó el equipo de investigación.
La edición de genes CRISPR-Cas9 emplea ARN guía que actúan como guías GPS para llevar la enzima Cas9 a una ubicación específica en el genoma. Luego, Cas9 corta el genoma, lo que permite que la maquinaria genética natural de la célula elimine mutaciones no deseadas o repare genes que funcionan mal. Para el ensayo BRILLIANCE, Editas Medicine desarrolló EDIT-101, que utiliza dos ARN guía para flanquear una mutación en CEP290, lo que permite eliminar la mutación y restaurar la función de CEP290 .
El ensayo incluyó al primer paciente que recibió un medicamento de edición genética directamente dentro del cuerpo en 2019, aunque desde entonces se han publicado otros estudios que utilizan este enfoque que comenzaron más tarde. Hasta hace poco, las modificaciones de edición de genes utilizadas terapéuticamente se realizaban fuera del cuerpo y luego se administraban al paciente en forma de células ya editadas genéticamente.
La promesa de CRISPR como tratamiento para una variedad de enfermedades graves e intratables es enorme, pero la técnica aún es muy nueva. Hasta ahora, sólo unas 250 personas en todo el mundo han recibido algún tipo de terapia experimental basada en CRISPR para cualquier enfermedad, dijo la pionera de CRISPR Jennifer Doudna durante una conferencia reciente en el HMS . Doudna, que ganó el Premio Nobel de Química 2020 por su trabajo en CRISPR-Cas9, no participó en el estudio del NEJM .
Además de Mass Eye and Ear, en el estudio participaron pacientes e investigadores de la Oregon Health & Science University, el Bascom Palmer Eye Institute, el WK Kellogg Eye Center, el Children's Hospital of Philadelphia, el Hospital de la Universidad de Pennsylvania y Editas Medicine, un Empresa centrada en el desarrollo de medicamentos de edición genética y cofundada por George Church, profesor de genética Robert Winthrop en el Instituto Blavatnik de HMS, junto con colegas de Harvard y el Instituto Broad del MIT y Harvard.
Para este ensayo, el objetivo era inyectar un medicamento CRISPR que pudiera llegar a la retina y restaurar la función de un gen y una proteína clave que permiten que las células sensibles a la luz funcionen correctamente en personas con LCA. Los 14 participantes del ensayo, incluidos 12 adultos (de 17 a 63 años) y dos niños (de 10 y 14 años), recibieron una única inyección del medicamento de edición genética EDIT-101 diseñado para reparar CEP290 en un ojo.
“Escuchar a varios participantes lo emocionados que estaban de poder finalmente ver la comida en sus platos es algo muy importante”, dijo Pierce. "Se trataba de personas que no podían leer ninguna línea en una tabla optométrica y que no tenían opciones de tratamiento, que es la desafortunada realidad para la mayoría de las personas con trastornos hereditarios de la retina".
No se informaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento o procedimiento, ni hubo efectos tóxicos que requerirían una dosis más baja de la terapia.
Para determinar si el tratamiento funcionó, los investigadores observaron cuatro medidas: agudeza visual, la prueba familiar que determina las letras más pequeñas que una persona puede ver en una tabla optométrica usando lentes correctivos; pruebas de estímulo de campo completo adaptadas a la oscuridad, que utilizan destellos de luz para medir la sensibilidad de la retina; navegación de función visual, realizada haciendo que los participantes completen un laberinto en diferentes niveles de luz; y calidad de vida relacionada con la visión, que mide la capacidad de un individuo para completar las actividades cotidianas, así como su bienestar social y emocional.
Once participantes obtuvieron mejoras en al menos uno de esos resultados, mientras que seis experimentaron mejoras en dos o más.
Explorando CRISPR como terapia para los trastornos hereditarios de la retina
Las mutaciones en el gen CEP290 son la principal causa de ceguera retiniana hereditaria que se produce durante la infancia. Las mutaciones hacen que los fotoceptores de conos y bastones de la retina funcionen incorrectamente, lo que, con el tiempo, conduce a una pérdida irreversible de la visión. Pierce lo compara con una pequeña parte de un motor averiada, lo que eventualmente hace que todo el motor falle.
La primera persona que recibió un tratamiento CRISPR dentro del cuerpo (in vivo) fue un paciente del ensayo BRILLIANCE, Casey Eye Institute de la Oregon Health & Science University. El procedimiento se llevó a cabo bajo la dirección del coautor del estudio, Mark Pennesi.
"Este ensayo muestra que la edición de genes CRISPR tiene un potencial interesante para tratar la degeneración hereditaria de la retina", dijo Pennesi. "No hay nada más gratificante para un médico que escuchar a un paciente describir cómo ha mejorado su visión después de un tratamiento".
Dos adultos recibieron terapia de dosis baja, cinco recibieron dosis media y otros cinco recibieron un tratamiento de dosis alta. Dos niños, tratados en el Hospital Infantil de Filadelfia bajo la dirección del coautor del estudio Tomás Alemán , recibieron un tratamiento de dosis media. Los participantes fueron monitoreados cada tres meses durante un año y luego con menos frecuencia durante dos años adicionales. En las visitas, se someterían a una serie de pruebas séricas y de visión para examinar las medidas de resultado de seguridad y eficacia.
Los niños de este estudio, los primeros en nacer ciegos y tratados con edición genética, experimentaron una mejora notable. "Nuestra esperanza es que el estudio allane el camino para tratamientos de niños más pequeños con condiciones similares y mayores mejoras en la visión", dijo Alemán.
En noviembre de 2022, Editas suspendió la inscripción en el ensayo BRILLIANCE para buscar otro colaborador comercial para avanzar en la investigación. Los investigadores esperan que estudios futuros puedan examinar la dosis ideal, aclarar si el efecto del tratamiento es más pronunciado en ciertos grupos de edad y puedan incluir criterios de valoración refinados para medir los efectos de una mejor función de los conos en las actividades de la vida diaria.
Tomado de: Harvard Medical School
Fuente: The New England Journal of Medicine
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