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Los científicos de Northwestern Medicine han descubierto nuevos conocimientos sobre la producción y regulación de una clase de ARN no codificante y cómo las alteraciones en sus firmas diversifican y modulan el transcriptoma de tres tipos principales de cáncer, según los hallazgos publicados en Science Advances.
Las transcripciones aguas abajo del gen (DoG) son una clase de ARN no codificante, o moléculas de ARN que no se traducen en proteínas. Las DoG se producen cuando la maquinaria que produce ARNm codificante de proteínas normal continúa más allá del final del gen y se produce en respuesta a diferentes factores estresantes celulares, como infecciones virales, choque térmico y estrés osmótico.
Estudios recientes han sugerido que los DoG se producen en respuesta a diferentes estímulos de estrés que, en última instancia, contribuyen al desarrollo de enfermedades, incluido el cáncer. Sin embargo, se desconoce cómo se regula la producción de DoG y si existen alteraciones en las firmas de ARN de DoG en los tejidos cancerosos.
En el estudio actual, los investigadores realizaron análisis transcriptómicos de muestras pareadas de tejido tumoral y tejido sano de pacientes con cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de hígado, así como de líneas celulares cancerosas. Los científicos descubrieron una variedad de firmas de ARN DoG que se expresaban de forma única tanto en el tejido sano como en el tumoral, y que los ARN DoG se expresaban de forma diferencial en los tejidos de mama, hígado y colon.
Además, los científicos descubrieron que se expresaron diferentes firmas de ARN DoG en tumores en relación con los tejidos normales y durante diferentes etapas de progresión tumoral, lo que es consistente con hallazgos previos de que la expresión diferencial de ARN DoG está asociada con una mala supervivencia del paciente, según los autores.
Por último, los científicos trataron líneas celulares de cáncer de colon con el fármaco aprobado por la FDA camptotecina (CPT), un inhibidor de la topoisomerasa I (TOP1), para determinar si el fármaco regulaba la terminación de la transcripción del ARN y la producción de DoG. TOP1 se sobreexpresa en muchos cánceres, incluido el cáncer de colon, y esta regulación positiva es lo que permite que CPT sea una terapia eficaz, según los autores.
“Elegimos TOP1 no solo porque se puede tratar con CPT, sino también porque se sabe que regula la expresión génica. Se sabe que regula la elongación del inicio de la transcripción, pero aún no se ha relacionado con la terminación, lo que sería relevante para la producción de DoG”, dijo Shannon Lauberth, PhD , profesora asociada de Bioquímica y Genética Molecular y coautora correspondiente del estudio.
Al inhibir la actividad de TOP1 con CPT o al reducir los niveles de TOP1 en las líneas celulares de cáncer de colon, los investigadores lograron inducir la producción de DoG. Esto, según Lauberth, sugiere que la regulación dependiente de TOP1 de los ARN DoG contribuye a la diversificación y modulación del transcriptoma del cáncer.
"Es posible que este sea uno de los mecanismos por los cuales, cuando se utiliza camptotecina, se podrían iniciar efectos beneficiosos dentro de la clínica para pacientes que tienen altos niveles de TOP1", dijo Lauberth, quien también es miembro del Centro Integral del Cáncer Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern.
En el futuro, los investigadores pretenden investigar más a fondo las consecuencias funcionales de la producción de DoG y su impacto en la progresión del tumor, según Lauberth.
“¿Se trata de una medida de protección que la célula induce en respuesta al estrés o en la tumorigénesis? ¿Puede aumentar o promover aún más la tumorigénesis o facilitar las vías de supresión tumoral? Vemos ejemplos de ambos, por lo que la identificación de lo que hace el ARN DoG sería realmente útil en el futuro en términos de poder comprender la importancia de por qué se producen”, dijo Lauberth.
El Dr. Yaping Liu, profesor adjunto de Bioquímica y Genética Molecular , fue coautor del estudio. El Dr. Guang-Yu Yang, profesor de investigación de patología y toxicología de la cátedra Joseph C. Calandra, fue coautor del estudio. Liu y Yang también son miembros del Lurie Cancer Center.
Tomado de: Northwestern medicine
Fuente: Science Advances
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