¿Podría un nuevo enfoque médico corregir genes defectuosos antes del nacimiento?

Un nuevo estudio en ratones muestra un método único de administración de ARNm para la edición de genes en el útero para trastornos del desarrollo neurológico.

La administración en el útero de ARNm/gARN de Cas9 con ADP-LNP da como resultado una edición generalizada de células en el cerebro fetal

Los investigadores han desarrollado un novedoso sistema de administración para enviar reactivos CRISPR a las células cerebrales, donde realizan su función de edición genética. En este enfoque, una nanopartícula expone a las células a las instrucciones para construir reactivos CRISPR y la secuencia genética correcta para reparar un defecto genético. El método también tiene como objetivo reparar problemas genéticos en etapas muy tempranas del desarrollo. Si bien se necesitarán más investigaciones, los investigadores esperan que esta técnica se utilice eventualmente para tratar a pacientes que se identifiquen durante las pruebas prenatales. El trabajo se ha publicado en ACS Nano.

Las proteínas tienen una estructura tridimensional y algunas son bastante grandes y complejas. Esto puede ser así tanto si la proteína desempeña alguna función crucial en una célula como si se trata de una enzima que forma parte del sistema de edición genética CRISPR-Cas9. Dado que las proteínas son tan difíciles de enviar a las células, los investigadores se centraron en utilizar ARNm, que la célula puede traducir en proteínas. Si bien las células pueden traducir sus propias moléculas de ARNm, también traducirán moléculas que codifican cosas como la enzima Cas9, que puede cortar el genoma. De modo que los investigadores introdujeron el ARNm para los reactivos CRISPR, así como la molécula de ARNm correcta para corregir un error genético en las células cerebrales.

Para ello, los investigadores desarrollaron un sistema que se basa en moléculas de grasa o lípidos. Estas nanopartículas lipídicas especializadas (LNP) envían ARNm a las células, donde ese ARNm se traduce en proteínas funcionales. Esta tecnología se describió recientemente en un artículo publicado en Nature Nanotechnology. Las células absorben las LNP a través de un proceso llamado endocitosis, rompiendo el transportador de LNP y liberando el ARNm en la célula.

“Las LNP desarrolladas en este estudio utilizan un nuevo enlace degradable por ácidos que permite que las LNP se degraden rápidamente dentro de las células. El nuevo enlace también permite que las LNP se diseñen para que tengan una menor toxicidad”, señaló el coautor del estudio Niren Murthy, profesor de la Universidad de California en Berkeley. Los científicos también sabían que este enfoque funcionaría mejor si las células absorbieran las LNP de manera eficiente, por lo que habría que administrar menos cantidad. Si la dosis es demasiado alta, puede provocar problemas como toxicidad e inflamación. De hecho, determinaron que se podrían utilizar dosis bajas de LNP, lo que mantendría baja la inflamación.

El equipo de investigación utilizó las LNP para enviar el sistema Cas9 y las moléculas correctoras a un modelo de ratón. Esta corrección debe realizarse antes de que se forme la barrera hematoencefálica para prevenir la enfermedad que intentaban tratar: el síndrome de Angelman. Los científicos utilizaron moléculas trazadoras para observar la acción y observaron cómo las nanopartículas eran absorbidas por las células madre y progenitoras neuronales del cerebro del ratón. Se realizaron modificaciones correctivas en aproximadamente un tercio de las células madre neuronales del modelo.

“Transfectar el 30 por ciento de todo el cerebro, especialmente las células madre, es un gran logro. Estas células migran y se diseminan a muchos lugares del cerebro a medida que el feto se desarrolla”, dijo Wang. Las células madre continuaron creciendo y moviéndose en el cerebro en desarrollo a medida que se formaba el sistema nervioso central de estos ratones. Se descubrió que más del 60 por ciento de las neuronas del hipocampo y del 40 por ciento de las neuronas corticales habían sido alteradas genéticamente por el tratamiento.

“Este es un método muy prometedor para las enfermedades genéticas que afectan al sistema nervioso central. Cuando los bebés nacen, muchas de las neuronas podrían haber sido corregidas. Esto significa que el bebé podría nacer sin síntomas”, explicó Wang. Wang señaló que en un modelo de ratón con la enfermedad también podría verse afectada una cantidad aún mayor de neuronas. Es posible que las neuronas disfuncionales mueran mientras que las neuronas sanas las reemplazan. El efecto terapéutico podría ser incluso más significativo en ese caso, aunque se necesitarán más investigaciones para determinar si eso es cierto.

Tomado de: University of California (UC) Davis

Fuente: ACS Nano