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Los científicos han utilizado un modelo de organoide para obtener nuevos conocimientos sobre la enfermedad de Huntington, un trastorno genético mortal que causa una neurodegeneración que altera el movimiento y el comportamiento. La enfermedad está causada por mutaciones en el gen Huntingtin (HTT). Los investigadores han descubierto ahora que un gen llamado CHCHD2 también está relacionado con la enfermedad de Huntington; las mutaciones en el gen HTT pueden reducir la expresión de CHCD2, lo que puede presentar una nueva opción de tratamiento. Los hallazgos se han publicado en Nature Communications.
Los investigadores recurren a los modelos cuando quieren aprender más sobre los mecanismos que subyacen a un proceso fisiológico o una enfermedad. Una creación relativamente reciente que pretende llenar los vacíos en el conocimiento de la investigación que surgen del uso de animales son los organoides. Se trata de modelos simplificados y miniaturizados de órganos humanos que se crean alterando genéticamente las células, de modo que adopten la identidad de los tipos de células humanas que son específicos de ciertos órganos.
En este trabajo, los científicos crearon organoides cerebrales que portaban mutaciones que se sabe que causan la enfermedad de Huntington. Si bien las repeticiones en el gen HTT no causan enfermedad si hay menos de 35 repeticiones, se ha relacionado una mayor cantidad de repeticiones con la enfermedad de Huntington. Las mutaciones causan la muerte neuronal en el cerebro. A medida que aumenta el número de repeticiones, la gravedad de la enfermedad tiende a empeorar, explicó el coautor del estudio, el Dr. Jakob Metzger, de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU).
El modelo de organoide cerebral de Huntington mostró que la expresión de CHCHD2 era anormalmente baja a lo largo de diferentes etapas del desarrollo. La reducción de CHCHD2 ralentizó el metabolismo de las neuronas. CHCHD2 normalmente mantiene las mitocondrias sanas y anteriormente se lo había implicado como un factor en el Parkinson. Esta es la primera vez que se lo relaciona con Huntington. Los investigadores también determinaron que cuando se restableció la función de CHCHD2, el metabolismo de las neuronas volvió a la normalidad. "Eso fue sorprendente", señaló la coautora del estudio Selene Lickfett, estudiante de posgrado de la HHU. "En principio, sugiere que este gen podría ser un objetivo para futuras terapias".
Este estudio ha demostrado que las mutaciones en HTT también parecen alterar el desarrollo del cerebro mucho antes de que aparezcan los síntomas de Huntington, lo que pone de relieve la importancia del diagnóstico temprano, añadió Lickfett.
Los organoides mostraron que los defectos surgían en las células progenitoras neuronales antes de que surgieran los agregados tóxicos que son un sello distintivo de la enfermedad de Huntington. La patología puede comenzar en los pacientes mucho antes de que sea detectable en la clínica.
En general, se cree que la enfermedad de Huntington progresa a medida que las neuronas maduras se degeneran, pero los investigadores sugirieron que podrían producirse cambios mucho antes y que sería posible desarrollar tratamientos para etapas más tempranas. "Nuestras estrategias de edición genómica, en particular la eliminación de la región de repetición CAG en el gen Huntington, han demostrado ser muy prometedoras para revertir algunos defectos de desarrollo observados. Esto sugiere un posible enfoque de terapia génica", afirmó el profesor Alessandro Prigione de la HHU y coautor del estudio correspondiente.
El aumento de la expresión de CHCHD2 también podría ser otra opción, dijo Prigione, quien también agregó que estos hallazgos podrían tener implicaciones para las enfermedades neurodegenerativas en general. Los defectos mitocondriales pueden presentar nuevas vías para el tratamiento de esas enfermedades.
Tomado de: Max Delbrück Center for Molecular Medicine
Fuente: Nature Communications
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