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Es la segunda vez que se ha demostrado que un fármaco experimental reduce el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer. El primero fue lecanemab, con el cual se esta compitiendo. El 3 de mayo, la compañía farmacéutica Eli Lilly anunció que su anticuerpo monoclonal donanemab redujo el deterioro mental en un 35 % para algunos participantes en un ensayo de 1736 personas. Pero los investigadores advierten que hasta que se publiquen los resultados completos, quedan dudas sobre la utilidad clínica del fármaco, así como sobre si el modesto beneficio supera el riesgo de efectos secundarios dañinos.
Al igual que lecanemab, donanemab se dirige a la proteína amiloide, que se cree que causa demencia al acumularse en el cerebro y dañar las neuronas. Los resultados del ensayo proporcionan una fuerte evidencia de que la proteina amiloide es un factor clave del Alzheimer, dice Jeffrey Cummings, neurocientífico de la Universidad de Nevada, Las Vegas. “Estos son transformadores de una manera enormemente importante desde un punto de vista científico”, agrega.
Pero Marsel Mesulam, neurólogo de la Universidad Northwestern en Chicago, es más cauteloso. “Los resultados que se describen son extremadamente significativos e impresionantes, pero su importancia clínica es dudosa”, dice, y agrega que el efecto modesto sugiere que otros factores además del amiloide contribuyen a la progresión de la enfermedad de Alzheimer. “Nos dirigimos a una nueva era: hay espacio para celebrar, pero es una era que debería hacernos a todos muy sobrios, al darnos cuenta de que no habrá una sola bala mágica”.
En el comunicado de prensa, Eli Lilly dijo que las personas con alzhéimer leve que recibieron donanemab mostraron un 35 % menos de deterioro clínico durante 18 meses que quienes recibieron un placebo, y un 40 % menos de deterioro en su capacidad para realizar las tareas diarias. La compañía, con sede en Indianápolis, Indiana, dice que presentará los resultados completos en una conferencia en julio y los publicará en una revista revisada por pares. Planea solicitar la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en los próximos dos meses.
La aprobación de la FDA convertiría a donanemab en el tercer tratamiento nuevo para el Alzheimer en dos años. En enero, la agencia otorgó una aprobación acelerada a lecanemab, fabricado por Biogen en Cambridge, Massachusetts, y Eisai en Tokio. Un estudio publicado en noviembre mostró que lecanemab redujo el deterioro cognitivo en 1800 pacientes en un 27 % durante 18 meses.
Diana Zuckerman, presidenta del Centro Nacional para la Investigación de la Salud, un grupo de expertos sin fines de lucro en Washington DC, teme que suspender el medicamento pueda hacer que la enfermedad se recupere o empeore, como es el caso con muchos medicamentos psiquiátricos. Ella advierte que se necesitarán estudios de seguimiento a más largo plazo. “Cada vez que haces algo que afecta el cerebro, realmente debes ser cauteloso”, dice ella.
Eli Lilly también descubrió que donanemab funcionaba mejor en personas cuyos cerebros contenían solo niveles moderados de otra proteína, llamada tau, que también está asociada con la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La compañía calculó sus resultados entre los 1182 participantes del ensayo que tenían niveles moderados de tau, pero dijo que la mejora seguía siendo estadísticamente significativa cuando combinaron a estos pacientes con los 552 que tenían niveles altos de tau.
Brent Forester, psiquiatra geriátrico del Hospital McLean en Belmont, Massachusetts, dice que es "fascinante" que la eliminación de amiloide también afecte a tau: la relación entre las dos proteínas y sus respectivos roles en la progresión de la enfermedad no se comprenden completamente. “Si pudiéramos entender eso mejor, podríamos entender por qué la eliminación de amiloide podría tener un efecto clínico”, dice.
Sangrado y convulsiones
Al igual que lecanemab, donanemab conlleva un alto riesgo de efectos secundarios, en particular un conjunto de afecciones denominadas anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés) que pueden provocar convulsiones y hemorragias en el cerebro. Los investigadores creen que al atacar las placas amiloides, los anticuerpos debilitan inadvertidamente los vasos sanguíneos del cerebro y los efectos son especialmente pronunciados entre las personas que toman medicamentos anticoagulantes. El comunicado de prensa de Eli Lilly dijo que las tasas de ARIA fueron varias veces más altas en las personas que recibieron donanemab que en las que recibieron placebos, y tres pacientes en el ensayo murieron después de experimentar la afección.
“El efecto secundario es la mayor preocupación para todos nosotros en este momento”, dice Forester, quien dirigió ensayos anteriores de donanemab y actualmente está trabajando en un ensayo de lecanemab. Agrega que las personas con deterioro cognitivo leve funcionan bastante bien, y que incluso tres muertes podrían ser suficientes para indicar que el riesgo de efectos secundarios supera el beneficio de tomar el medicamento. ¿Pueden los medicamentos prevenir el Alzheimer? Estos ensayos tienen como objetivo averiguar
También quedan preguntas sobre la información que falta en el anuncio, incluso si donanemab funcionó en absoluto entre las personas que tenían niveles altos de tau. “Toda esta publicación por comunicado de prensa es realmente mala”, dice Zuckerman.
Además, los resultados que Eli Lilly publicó muestran solo una disminución del deterioro cognitivo en relación con el grupo de placebo, en lugar de cuánto donanemab afecta la tasa absoluta de deterioro de una persona. No está claro, dice Zuckerman, si esa diferencia es lo suficientemente grande como para que las personas con Alzheimer y sus familias la noten.
Con al menos tres anticuerpos monoclonales que pronto estarán en el mercado, a Mesulam le preocupa que el entusiasmo en torno a ellos disminuya el entusiasmo de las compañías farmacéuticas por desarrollar medicamentos para los objetivos del Alzheimer que no sean amiloides. “Los próximos 20 a 25 años estarán ocupados por mejores fármacos amiloides”, dice. Es probable que el mercado de la enfermedad de Alzheimer sea muy lucrativo para las compañías farmacéuticas (lecanemab, por ejemplo, cuesta más de 26 000 dólares estadounidenses por año de tratamiento), pero a Mesulam le preocupa que el costo de los medicamentos para la enfermedad de Alzheimer ejerza presión sobre el sistema de atención médica de EE. UU.
Aún así, los resultados iniciales brindan "un respaldo adicional de que esta terapia tendrá algún papel con los pacientes correctos en el momento correcto de la enfermedad", dice Forester. “Soy cautelosamente optimista”.
Fuentes: N Engl J Med
Tomado de: Nature
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