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Investigadores han identificado posibles blancos terapéuticos para prevenir la pérdida de audición causada por antibióticos. Los hallazgos son específicos para los aminoglucósidos (AG). Aunque los AG son capaces de tratar una amplia variedad de infecciones potencialmente mortales, también son ototóxicos. Es decir, provocan daños irreversibles en las células ciliadas de la cóclea.
Para prevenir tal daño, los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana decidieron investigar cómo la exposición a los AG afecta las vías moleculares críticas para la función y supervivencia de las células ciliadas. En última instancia, los investigadores se concentraron en un mecanismo que involucra una proteína llamada RIPOR2, o el regulador de polarización celular 2 que interactúa con la familia RHO. Las mutaciones en esta proteína se han asociado con la pérdida de audición.
En el estudio actual, las mutaciones de RIPOR2 no estaban en cuestión. En cambio, se detectaron translocaciones de RIPOR2.
Las implicaciones de este hallazgo se discutieron en un artículo " La disfunción de la autofagia mediada por RIPOR2 es crítica para la pérdida de audición inducida por aminoglucósidos " publicado en la revista Developmental Cell . Según este artículo, la “translocación de RIPOR2 en células ciliadas murinas desde los estereocilios al área pericuticular” se desencadena en cuestión de minutos por la gentamicina, un antibiótico AG representativo. Posteriormente, RIPOR2 interactúa con un componente central de autofagia, GABARAP. El resultado: autofagia, o mejor dicho, disfunción de la autofagia.
“Reducir la expresión de RIPOR2 o GABARAP previene por completo la muerte de las células ciliadas inducida por AG y la subsiguiente pérdida de audición en ratones”, escribieron los autores del artículo. “Además, la abolición de la expresión de PINK1 o Parkin, dos proteínas clave de la autofagia mitocondrial, previene la muerte de las células ciliadas y la subsiguiente pérdida auditiva causada por AG”.
Los investigadores, dirigidos por Bo Zhao, PhD, de la Universidad de Indiana, desarrollaron uno de los primeros modelos de laboratorio que no es susceptible a la pérdida de audición inducida por aminoglucósidos. “Nuestro trabajo”, explicó, “identifica múltiples blancos terapéuticos potenciales para prevenir la pérdida de audición causada por los aminoglucósidos”.
Zhao es profesor asistente de otorrinolaringología, cirugía de cabeza y cuello, y dirige un laboratorio que investiga los mecanismos moleculares subyacentes a la pérdida auditiva. En el estudio actual, su laboratorio utilizó la detección bioquímica para identificar las proteínas que se encuentran en las células ciliadas. Primero descubrieron que los aminoglucósidos se unían a la proteína RIPOR2, que se requiere para la percepción auditiva.
“Dado que los aminoglucósidos desencadenan específicamente un cambio de localización rápido de RIPOR2 en las células ciliadas, planteamos la hipótesis de que RIPOR2 es esencial para la muerte de las células ciliadas inducida por aminoglucósidos”, dijo Zhao.
Los aminoglucósidos durante casi un siglo se han utilizado para tratar infecciones graves. Aunque el fármaco es un tratamiento de primera línea para infecciones potencialmente mortales, particularmente en países en desarrollo, debido a su bajo costo y baja incidencia de resistencia a los antibióticos, se ha informado que causa la muerte de las células ciliadas y la subsiguiente pérdida auditiva permanente entre 20 y 47% de los pacientes.
La ototoxicidad (pérdida de audición causada por medicamentos) es una de las principales causas de pérdida de audición en humanos. Más de 48 millones de personas en los Estados Unidos experimentan problemas de audición.
Para aclarar los mecanismos subyacentes a la ototoxicidad relacionada con los aminoglucósidos, los investigadores desarrollaron un modelo en el laboratorio que tiene una audición normal pero una expresión significativamente menor de RIPOR2. A través de estos experimentos, Zhao dijo que el modelo no tuvo una muerte significativa de células ciliadas ni pérdida auditiva después del tratamiento con aminoglucósidos.
"Luego descubrimos que RIPOR2 regula la vía de la autofagia en las células ciliadas", dijo Jinan Li, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Zhao y primer autor del artículo. "Sabiendo esto, desarrollamos otros modelos de laboratorio sin la expresión de varias proteínas clave de autofagia que no exhibieron muerte de células ciliadas ni pérdida auditiva cuando se trataron con el antibiótico".
Zhao, Li y los otros autores del estudio actual dicen que las proteínas que identificaron podrían usarse potencialmente como objetivos farmacológicos para prevenir la pérdida de audición inducida por aminoglucósidos.
Fuente: Develompental cell
Tomado de: genengnews.com
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